A 2018-ban a Semmelweis Egyetemen megrendezett Tudományos Diákköri (TDK) konferencián a Magyar Marfan Alapítvány medikus munkatársai, Daradics Noémi és Stengl Roland, a Marfan-szindróma kutatásával kapcsolatos előadásaikkal kiemelkedő eredményeket értek el. Az alapítvány szervezésében megvalósuló kutatási projektekben aktív részt vállaló orvostanhallgatók, a Sebészet szekcióban az I. helyezést, míg a Genetika, Molekuláris Biológia szekcióban a II. helyezést nyerték el.

A Semmelweis Egyetem 2018. évi TDK konferenciáján Daradics Noémi IV. éves orvostanhallgató, az alapítvány medikus munkatársa (társszerző: Stengl Roland, SE ÁOK IV. évfolyam, témavezető: Dr. Ágg Bence és Prof. Dr. Szabolcs Zoltán) I. helyezést ért el a "Fokozott viszcerális artériás tortuozitás Marfan-szindrómában: új lehetőség a kardiovaszkuláris rizikóstratifikációra" című előadásával a Sebészet szekcióban. Stengl Roland, aki szintén IV. éves medikus a SE Általános Orvostudományi Karán, Daradics Noémi társszerzőségével és Dr. Benke Kálmán, illetve Dr. Bors András megosztott témavezetésével a II. helyezést nyerte el a "Genotípus-fenotípus összefüggések vizsgálata Marfan-szindrómában a kardiovaszkuláris manifesztáció súlyosságának előrejelzésére" című előadásával a Genetika, Molekuláris Biológia szekcióban.

Marfan-szindrómában a legsúlyosabb, életet veszélyeztető klinikai manifesztáció az aorta, azaz a főverőér disszekciója. Ennek során az aorta falának a belső rétege szakad, aminek következtében vér áramlik a rétegek közé, azokat szétválasztva és súlyos tüneteket okozva. Irodalmi adatok alapján a felszálló aorta disszekciójának halálozása sebészi beavatkozás hiányában nagyon magas, az első 24 órában 20%, míg 48 óra elteltével 30%.

A túlélés biztosítására a leghatékonyabb módszer az állapot kialakulásának megelőzése. Ezt támasztja alá az aortaműtétek halálozása közötti jelentős különbség a műtéti indikáció tekintetében. Amennyiben megelőző, tehát profilaktikus műtétre kerül sor, a halálozás mindössze 1,5%. Ezzel szemben egy akut disszekció miatt szükségessé váló műtét halálozása elérheti a 20%-ot. Jól látható tehát az időben elvégzett megelőző műtét fontossága.

Nagy jelentőséggel bír a profilaktikus műtét időpontjának megválasztása. Jelenleg a főverőér átmérője, továbbá egyéb információk, mint például aorta disszekció előfordulása a családban, az átmérő növekedésének üteme illetve az aortabillentyű elégtelen működésének kialakulása alapján dönthetünk a beavatkozás szükségessége mellett. Az esetek egy részében azonban az aorta disszekciója még műtétet nem indikáló paraméterek mellett következik be. Emiatt fontos olyan jellemzők azonosítása, amik megbízhatóan előre jelezhetik az akut érkatasztrófa kialakulását. Munkacsoportunk intenzíven foglalkozik ezen úgynevezett prediktorok azonosításával.

Az aorta disszekció megfelelő prediktorának tűnik az artériás tortuozitás, tehát az erek kanyargósságának mértéke. Előzetes kutatások a vertebrális artériákon (vagyis a nyaki csigolyák mentén haladó ütőerek) és az aortán, azaz a főütőéren is fokozott tortuozitást igazoltak Marfan-szindrómában, melyet súlyosabb aorta érintettséggel hoztak összefüggésbe. Azonban ezekben a vizsgálatokban a Marfan-szindrómára kifejezetten jellemző, a csontvázat érintő deformitások torzító hatását nem vették figyelembe. A gyakran előforduló jelentős gerinc deformitások például mind a vertebrális artériák, mind az aorta lefutását jelentősen befolyásolhatják, ennélfogva kanyargósságuk mértéke megnőhet. Saját kutatásunk során ezért a vázrendszeri eltérések által nem befolyásolt viszcerális, vagyis a hasi szerveket ellátó ereket, azon belül is a lép és a vese ereit vizsgáltuk. Azonban az előzetes kutatásokkal szemben nem csak a tortuozitás mértékét, hanem a milyenségét is vizsgáltuk, tehát az amplitúdót, a frekvenciát, a kanyarulatok jellegét, ezzel precízen jellemezve a lefutás geometriáját.

A tortuozitás mérésére CT angiográfiás felvételek elemzésével három különböző mérőszámot alkalmaztunk. A tortuozitási mérőszámok különböző geometriai tulajdonságokra érzékenyek. Van amelynek növekedése például nagyobb amplitúdójú (megnövekedett kitérésű) kanyarulatokat jelent, míg más mérőszámok fokozott mértéke nagyobb frekvenciájú kanyarulatokra jellemző. Bizonyos mintázatok is megfigyelhetőek, hiszen a mérőszámok megfelelő együttállása szinusz hullámra emlékeztető struktúrák jelenlétére, más kombinációk spirális lefutásra utalnak a tortuózus éren. Ezeket a mérőszámokat alkalmazva fokozott tortuozitást sikerült igazolnunk a Marfan-szindrómások viszcerális érszakaszain, mely a nem Marfan-szindrómás csoporthoz hasonlítva nagyobb amplitúdójú, ám kisebb frekvenciájú kanyarulatokkal jellemezhetünk a kalkulált mérőszámok alapján. Ezzel ismereteink szerint első ízben igazoltuk, hogy a vázrendszeri deformitások által nem befolyásolt 3 viszcerális ér fokozott tortuozitást mutat Marfan-szindrómában. Ezen eredményeink pedig hozzásegíthetnek minket Marfan-szindrómában az aortadisszekció kockázatának becsléséhez. Jövőbeli célkitűzéseink közé tartozik egy többváltozós modell, illetve score kidolgozása, a viszcerális tortuozitási mérőszámok figyelembevételével, mellyel az indikációs kritériumokat tökéletesíthetjük és ezzel végső soron pedig, a Marfan-szindrómában szenvedők életminőségét javíthatjuk.

A képalkotó vizsgálatok fent leírt elemzésével párhuzamosan a genotípus-fenotípus összefüggések vizsgálata során olyan genetikai mutációk azonosítását tűztük ki célul, amelyek fokozott kardiovaszkuláris kockázattal járnak, azaz nagyobb valószínűséggel vezetnek a főverőér tágulatához illetve disszekciójához. Amennyiben azonosítani tudunk ilyen mutációkat, akkor szorosabb betegkövetéssel és korábban elvégzett profilaktikus műtéttel megakadályozhatjuk az aorta disszekció kialakulását és ezáltal biztosíthatjuk betegeink hosszú távú túlélését. Kutatásunk során a betegség kialakulásáért felelős FBN1 gént vizsgáltuk, ami a fibrillin-1 fehérjét kódolja. A Semmelweis Egyetem Városmajori Szív-és Érgyógyászati Klinika Marfan ambulanciáján történt a betegek kivizsgálása, majd beleegyezésük után a genetikai vizsgálathoz szükséges vér levétele. Ezt követően az Országos Vérellátó Szolgálat Molekuláris Diagnosztikai Laboratóriumában zajlott a minták elemzése.

Első körben nagyszámú minta gyors feldolgozására alkalmas ún. Új-generációs szekvenálást alkalmaztunk a genetikai variációk felderítésére. Minden azonosított kóroki, tehát betegséget okozó mutációt Sanger szekvenálással megerősítettünk. Egy talált mutáció kóroki szerepének eldöntésére különböző adatbázisok álltak rendelkezésünkre.

A mutációkat hatásuk alapján két csoportba sorolhatjuk. Az úgynevezett domináns negatív (DN) mutációk megváltoztatják a fehérje szerkezetét, viszont a mennyiségét nem befolyásolják, a normális és abnormális fehérje is megjelenik a kötőszövetben. Ezzel szemben az úgynevezett haploinszufficiens (HI) típusú mutációk a fehérje mennyiségének csökkenéséhez vezetnek, a kötőszövetben csak a normális fehérje jelenik meg, de jóval kisebb mennyiségben.

A cisztein nevű aminosav fontos szerepet tölt be a fehérje szerkezetének kialakításában és irodalmi adatok alapján mutáció következtében történő kiesése súlyosabb tünetekhez vezethet. Emiatt a DN típusú mutációkat két csoportra osztottuk: az egyikbe a ciszteint érintők, míg a másikba a ciszteint nem érintők kerültek. A ciszteint nem érintő DN mutációk lényegesen kisebb arányban vezettek aortaérintettséghez, mint a HI és ciszteint érintő DN mutációk együttes csoportja.

Sikerült összefüggést találnunk mutáció típusok és a szív- és érrendszeri tünetek súlyossága között. Bizonyos mutációk lényegesen gyakrabban vezettek a főverőér tágulatához illetve disszekciójához. Továbbá egy adott típusú mutációnál az esetek nagy részében szükség volt aortán végzett műtéti beavatkozásra az aorta jelentős tágulata vagy akut disszekciója miatt. Eredményeink lehetőséget teremthetnek arra, hogy azonosítsuk azokat a betegeket, akiknél az aorta disszekció fokozott kockázata áll fenn és náluk intenzívebb betegkövetést és korai profilaktikus műtétet alkalmazzunk, ezzel segítve hosszú távú túlélésüket.

Köszönjük a Marfan-szindrómások közösségének, hogy részvételükkel segítették munkánkat. Továbbra is folytatjuk a kutatást, célunk, hogy minél több betegünk genetikai kivizsgálása megtörténjen, ami hozzájárulhat a kapott eredményeink megerősítéséhez, valamint a fokozott kockázatú betegek azonosításához és szorosabb követéséhez.

Ezúton is gratulálunk medikus munkatársainknak az elért szép eredményekhez!

Forrás
Fotók a 2018. évi SE TDK Konferenciáról

Összeállította:
Stengl Roland, SE ÁOK IV. évfolyam
Daradics Noémi, SE ÁOK IV. évfolyam
Dr. Ágg Bence

2018.03.21.