A következőkben egy rövid összefoglalásban mutatjuk be a Marfan-szindróma genetikai hátterét, illetve hogy mi a haszna a genetikai vizsgálatnak. A genetikai tanácsadáson ezek azok a fő kérdések, amikről tájékoztatást adunk, illetve lehetőség van a kérdések feltételére is.

Mi okozza a Marfan-szindrómát?

A Marfan-szindróma egy monogénes genetikai betegség, tehát egy gén meghibásodása okozza. A Marfan-szindróma esetében az egy felelős gén az FBN1 (fibrillin 1) gén, ennek a hibáit, úgynevezett mutációit vizsgáljuk a genetikai vizsgálat során. A Marfan-szindrómásnak látszó páciensek (klinikai diagnózis) esetében nagy százalékban (80-90%) megtaláljuk a genetikai hibát (genetikai diagnózis) az FBN1 génben, de kis százalékban nem találunk hibát. Ilyen esetben lehetséges, hogy másik sokkal ritkábban betegséget okozó génben van a hiba és nem Marfan-szindrómáról van szó, csak annak látszik a betegség klinikailag. Ezeket a hibákat akkor tudjuk megtalálni, hogyha nem csak az FBN1 gént vizsgáljuk, hanem más ritkábban előforduló géneket is bevonunk a vizsgálatba (panel vizsgálat). És még az is lehet, hogy így sem lesz meg a hiba, mert még a genetikán belül is sok a feltáratlan terület.

Nem mindegy az sem, hogy konkrétan milyen genetikai hibáról van szó azon túl, hogy az FBN1 génen vagy egy másik ritkábban előforduló génben van a hiba. Lehetséges egy egy nukleotidot érintő változásról van szó vagy több nukleotid is érintett lehet. A nukleotid gyakorlatilag a betű a DNS-ben. A magyar ábc 40 betűből áll, nukleotidból ezzel szemben négy fajta van (A, T, C, G).

A legegyszerűbb esetben a genetikai hiba azt jelenti, hogy megváltozik egy nukleotid (betű) egy másikra. Például:

ACTGACTGA >>> ACTGTCTGA, analógia: EGÉSZSÉG >>> EGÉVZSÉG

Vagy az is lehet, hogy kiesik egy nukleotid. Például:

AAGCGATTA >>> AAGCATTA, analógia: KÓRHÁZ >>> KÓHÁZ

Vagy kieshet egy hosszabb szakasz. Például:

GCGCAATGCATAT >>> GCGCATAT, analógia: SEMMELWEIS >>> SEMEIS

Látszik, hogy a hibák nagyon sokfélék lehetnek, de vannak hibák, amik súlyosabbak, szinte értelmezhetetlenné teszik a kódot. Ezért nem mindegy, hogy konkrétan milyen a genetikai hiba és hol van.

Mi a gén? Mi a jelentősége a fehérjének? Hogy okoz betegséget egy genetikai hiba?

A DNS-ünkben, mely az örökítő anyagunk alapja 20-25.000 génünk van. A gén a hagyományos definíció szerint egy fehérjét kódoló öröklődési egység. Az öröklődési egység azt jelenti, hogy az öröklődés szempontjából további kisebb részre már nem osztható. A gének fehérjéket kódolnak, tehát ezeknek a tervrajzát tartalmazzák. A génekben előforduló hibák lefordítódnak a fehérjék nyelvére és így ott is hibaként jelennek meg. A fehérjék az emberi szervezet egyik legfőbb és legsokrétűbb felépítőelemei, ezek felelnek a szervezet legtöbb funkciójáért.

A fehérjék a sejtek felépítésén keresztül határozzák meg az emberi szervezet működésének milyenségét, funkcióját. Nagyon sok fajta sejtünk van és egy gén általában egy olyan fehérjét kódol, mely csak bizonyos sejtek felépítő elemeit tartalmazza. A Marfan-szindróma kialakulásáért felelős FBN1 gén fehérjeterméke fontos például az ereket, csontokat, ízületeket felépítő bizonyos sejtek számára, tehát a hibája esetén a betegség tünetei is ezekből következnek (pl. aorta tágulat, jellegzetes alkat, laza ízületek stb.). De például az agy működése szempontjából nem fontos ezen gén terméke, tehát idegrendszeri tünetekre nem számítunk.

Milyen a Marfan-szindróma öröklődése?

A Marfan-szindróma autoszomális dominánsan öröklődik. Az autoszomális azt jelenti, hogy a betegség génje úgynevezett testi kromoszómán, tehát nem a X vagy Y nemi kromoszómán található. Így az öröklődés nem függ a nemtől, férfiak és nők is ugyanúgy örökölhetik és tovább örökíthetik. A domináns azt jelenti, hogy már egy hibás gén jelenléte is kialakítja a betegséget. Minden génből kettő van az emberi szervezetben, vagyis egy pár. Egyet az anyától, egyet az apától örökölünk. Tehát ha például valaki az anyjától olyan FBN1 gént örökölt, mely Marfan-szindrómát okozó mutációt hordoz akkor a betegség akkor is létre fog jönni, ha másik szülőtől egészséges FBN1 gént kapott. Sőt, ha mindkét szülőtől beteg gént örökölne az nem lenne összeegyeztethető az élettel, mivel olyan súlyos betegségforma jönne létre, tehát a gyakorlatban nem is látunk mást mint olyan betegeket, akiknek egy beteg és egy egészséges FBN1 génjük van. Összefoglalva tehát egy Marfan-szindrómás szülő vagy az egészséges, vagy a beteg FBN1 génjét adja tovább az utódnak, így 50-50%-os eséllyel születik egészséges vagy beteg utód. Itt fontos megemlíteni, hogy a betegség súlyossága, klinikai milyensége egy családon belül, generációról generációra is változhat, mert más gyengébb hatású gének is módosíthatnak a betegség tünetein, illetve a környezeti hatások is szerepet játszanak. Például egy sportoló veszélyeztetettebb szív és érrendszeri kockázatok szempontjából, mint egy nem sportoló.

Mi a jeltősége a genetikai diagnózisnak?

I. Biztos diagnózis

A genetikai diagnózis megszületése esetén száz százalékosan biztosak lehetünk benne, hogy Marfan-szindrómáról van szó és ennek megfelelően tájékozódhatunk a lehetséges veszélyekről és megelőzési lehetőségekről. Genetikai diagnózis nélkül is kimondható a Marfan-szindróma diagnózis, ez esetben úgynevezett klinikai diagnózisról van szó, tehát az alapján mondjuk ki a diagnózist, hogy a beteg a Marfan-szindrómára jellemző tüneteket, külső jegyeket mutat.

II. Prenatális ("születés előtti") diagnosztika lehetősége

A genetikai diagnózis lehetőséget nyújt arra, hogy az eredményt felhasználjuk családtervezési céllal. Ez azt jelenti, hogy amennyiben a beteg kívánja, lehetőség van a terhessége - vagy párja terhessége - esetén prenatális vizsgálatot végezni. A prenatális vizsgálat azt jelenti, hogy méhen belül a terhesség 12-15. hete körül történik egy mintavétel (chorionboholy vizsgálat vagy amniocentesis), mely segítségével mintát veszünk a magzati sejtekből (a méhlepényből, vagy amnion folyadékból), magának a magzatnak a megsértése nélkül. A szülő genetikai hibájának ismeretében már könnyen megállapítható, hogy a magzat örökölte-e a betegséget. Amennyiben igen, a szülőpár kérheti a terhesség megszakítását genetikai indikációval. Természetesen a Marfan-szindróma nem egy élettel nem összeegyeztethető betegség, nem akarjuk erre a lehetőségre bátorítani - sem lebeszélni - a betegeinket, de fontos, hogy a Marfan-szindrómás betegek ismerjék azokat a lehetőségeket, amik manapság rendelkezésre állnak.

III. Preimplantációs ("beültetés előtti") genetikai diagnosztika (PGD) lehetősége

Azok számára, akik például vallási okból nem szeretnének gyereket elvetetni, de mégis meg szeretnék előzni a betegség következő generációban való megjelenését az úgynevezett preimplantációs genetikai diagnosztika (PGD) kínálhat lehetőséget, melyhez szintén előzetes genetikai diagnózis szükséges. Ebben az esetben mesterséges megtermékenyítés során még az embrió beültetése elött történik a genetikai vizsgálat, tehát olyan embriót ültetnek be, amelyik biztosan nem hordozza a betegséget. Ez a lehetőség 2018-ban egyelőre csak magánintézményekben elérhető fizetős szolgáltatásként, de a későbbiekben várhatóan állami intézmények is tudnak majd ilyen lehetőséget nyújtani TB finanszírozott ellátás keretében.

IV. Rizikóbecslés a genetikai hiba alapján

A genetikai diagnózis további előnye lehet a későbbiekben, hogy a mutáció típusa és génen belüli helye szerint meg lehessen mondani, hogy milyen súlyos betegségformára, milyen tünetek dominálására kell számítani (inkább szívérrendszeri tünetek vagy inkább szemészeti, csontrendszeri tünetek?). Ez egyelőre a jövő, ma még ezeket az összefüggéseket pontosan nem ismerjük, de kutatásaink arra irányulnak, hogy ezekről is minél inkább tudjunk nyilatkozni a betegeink számára és például a genetikai kockázat alapján meg tudjuk becsülni, hogy kinek milyen a kockázata aorta tágulat szempontjából, tehát hogy mikor lenne szükséges a szívműtét.

Írta: Dr. Fekete Bálint András

2018.10.16.